文章来源
中华肝脏病杂志，,28（10）:-
作者：买佳佳张洪彭羽瑜阳霞毛雷罗琳谢洪明张英俊李晓娇丁艳华
DOI:10./cma.j.cn-0907-
摘要
目的
评价磷酸依米他韦胶囊分别与索磷布韦片、奥美拉唑镁肠溶片、瑞舒伐他汀钙片在健康受试者中的药物-药物相互作用及联合用药的耐受性。
方法
试验1（磷酸依米他韦胶囊与索磷布韦片）采用随机、开放、连续给药设计，纳入28例受试者随机分为2组。试验2（磷酸依米他韦胶囊与奥美拉唑镁肠溶片）采用非随机、开放设计，纳入42例受试者分为3组。试验3（磷酸依米他韦胶囊与瑞舒伐他汀钙片）采用开放设计，纳入14例受试者。采用验证过的液相色谱串联质谱分析方法（LC-MS/MS）检测依米他韦、索磷布韦及其主要代谢产物GS-、奥美拉唑、瑞舒伐他汀的血药浓度，采用PhoenixWinNonlin软件计算药代动力学参数。
结果
（1）试验1中，单药和联合给药后，索磷布韦Cmax和AUC0-tau几何平均值比值（GMR）的90%CI为.0%（.0%～.0%）和.0%（.0%～.0%），与索磷布韦单药比较，分别增加了52.0%和.0%；GS-CmaxGMR的90%CI为74.0%（67.5%～81.2%），与索磷布韦单药比较，降低了26.0%。（2）试验2中，同时给药、间隔4h给药、间隔12h给药，依米他韦单药和联合给药后CmaxGMR的90%CI分别为68.9%（44.5%～.7%）、64.0%（43.8%～93.6%）和56.4%（38.9%～81.9%）；AUC0-tGMR的90%CI分别为68.6%（46.5%～.2%）、68.3%（47.6%～98.0%）和60.5%（41.8%～87.5%），与依米他韦单药比较，Cmax和AUC0-t分别降低31.1%和31.4%、36.0%和31.7%、43.6%和39.5%。（3）试验3中，单药和联合给药后，瑞舒伐他汀Cmax和AUC0-72GMR的90%CI分别为.4%（.6%～.5%）和.0%（.3%～.9%），与瑞舒伐他汀单药比较，分别升高了72.4%和58.0%。试验期间均未发生严重不良事件和导致退出试验的不良事件。
结论
磷酸依米他韦胶囊与索磷布韦片、奥美拉唑镁肠溶片、瑞舒伐他汀钙片均存在药物相互作用。
正文
丙型肝炎是丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染引起的在世界范围内流行的传染性疾病。目前，无论是国外还是国内，对于抗HCV均推荐直接作用的抗病毒药物（direct-actingantiviralagents，DAAs）治疗[1]。磷酸依米他韦胶囊是NS5A抑制剂，化学结构与达拉他韦[2]、雷迪帕韦[3]有一定的空间相似性，结合多种NS5A抑制剂与索磷布韦以联合用药方式上市的经验，开展磷酸依米他韦与索磷布韦药物相互作用研究（试验1）。磷酸依米他韦在pH1.2～6.8范围内，溶解度随着pH值增大逐渐减小，开展磷酸依米他韦胶囊与常用质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）奥美拉唑镁肠溶片药物相互作用研究（试验2），评价在不同时间间隔联合服药的情况下，奥美拉唑对磷酸依米他韦血药浓度的影响情况。磷酸依米他韦是转运体P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（breastcancerresistanceprotein，BCRP）、有机阴离子转运多肽（organicaniontransportingpolypeptide，OATP）1B1、OATP1B3、OATP2B1、有机阴离子转运体（organicaniontransporter，OAT）1和OAT3的抑制剂，瑞舒伐他汀钙片作为转运体OATP1B1、BCRP的底物，与磷酸依米他韦合并使用时可能导致瑞舒伐他汀血浆浓度升高，开展磷酸依米他韦与瑞舒伐他汀药物相互作用研究（试验3），为后续临床用药提供指导。
资料与方法
1.研究对象：
本试验方案医院伦理委员会批准。年4月完成试验1受试者入组，年3月完成试验2及试验3受试者入组，医院I期药物临床试验病房招募的健康受试者。纳入标准：试验前签署知情同意书；年龄为18～45岁健康男性或女性受试者（包括18岁和45岁）；男性体质量≥50kg，女性体质量≥45kg，体质量指数在18～28kg/m2范围内；未来6个月内无生育计划且自愿采取有效避孕措施。排除标准：对试验药品或者其辅料有过敏史，或对多种药物及食物过敏的过敏体质；在服用研究药物前3个月内献血或大量失血；在服用研究药物前1个月内服用过抑制胃酸分泌、抗胃酸、P-gp或BCRP的诱导剂或抑制剂或改变肝酶活性的药物；在服用研究药物前14d内服用了任何处方药、非处方药、维生素产品或中草药；在服用研究药物前24h（或48h）内摄取了巧克力、任何含咖啡因、含酒精或含黄嘌呤食物或饮料；实验室检查异常且具有临床意义，或发现其他有临床意义的疾病。
2.分组及给药：
试验1入组28例，受试者随机分为2组，1A组受试者在第1～7天连续服用依米他韦胶囊mg，第8～14天连续服用依米他韦mg联合索磷布韦mg；1B组受试者在第1～7天连续服用索磷布韦mg，第8～14天连续服用依米他韦mg联合索磷布韦mg。所有试验药物均在空腹条件下服用，1次/d。
试验2入组42例，受试者分为3组，2A组受试者在第1天早晨单次服用依米他韦mg，洗脱6d，在第7～11天早晨连续服用奥美拉唑20mg，1次/d，在第12天早晨同时单次服用依米他韦mg和奥美拉唑20mg；2B组受试者在第1天早晨单次服用依米他韦mg，洗脱6d，在第7～11天上午空腹连续服用奥美拉唑20mg，1次/d，在第12天早晨单次服用依米他韦mg，间隔4h后，单次服用奥美拉唑20mg；2C组受试者在第1天早晨单次服用依米他韦mg，洗脱5d，在第6～11天晚上连续服用奥美拉唑20mg，1次/d，间隔12h后，在第12天早晨单次服用依米他韦mg。所有试验药物均在空腹条件下服用。
试验3入组14例受试者，在第1天单次服用瑞舒伐他汀10mg，洗脱4天，在第5～11天连续服用依米他韦mg，1次/d，在第12天同时单次服用瑞舒伐他汀10mg和依米他韦mg，在第13～14天连续服用依米他韦mg，1次/d。所有试验药物均在空腹条件下服用。
磷酸依米他韦胶囊、索磷布韦片、奥美拉唑镁肠溶片及瑞舒伐他汀钙片均由广东东阳光药业有限公司提供。
3.药代动力学血样采集及血药浓度检测：
于不同时间点采集药代动力学（pharmacokinetic，PK）血样用于血药浓度检测。试验1：每组分别在第5、6、12、13天给药前，第7、14天给药前和给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、24h，以及第14天给药后36、48、72、96h采集PK血样。试验2：2A、2B、2C组均分别于第1、12天依米他韦给药前及给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36、48、72h采集PK血样。另外，2A组在第11天奥美拉唑给药前及给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24h，以及第12天给药后1.5、2.5h采集PK血样。试验3：分别在第1天给药前及给药后1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36、48、72h，第10天给药前，第11天给药前及给药后1、2、3、4、5、6、8、10、12h，第12天给药前及给药后1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36、48、72h采集PK血样。每个时间点采外周静脉血4ml置于肝素钠采血管中，在2～8℃以r/min离心10min，将1.0ml血浆分装于检测管，其余置于备份管中，在-80℃（-90℃～-70℃）条件下保存直至检测。采用验证过的液相色谱串联质谱方法检测依米他韦、索磷布韦及其主要代谢产物GS-、奥美拉唑、瑞舒伐他汀的血药浓度。其中，试验1血药浓度由科文斯医药研发（上海）有限公司检测，试验2及试验3的血药浓度由苏州国辰生物科技股份有限公司检测。
4.安全性评估：
所有至少接受1次研究药品的受试者均纳入安全性分析集。3个试验中，按照试验方案设计，在指定的时间进行症状、生命体征、体格检查、心电图及实验室检查等安全性评估。实验室检查包括血常规、凝血常规（仅试验3）、尿常规、血生物化学指标（肝功能、肾功能、心肌酶、淀粉酶、血脂、血糖及离子等），标本采集医院检验科检测。所有不良事件（adverseevent，AE）严重程度评估参照不良事件通用术语标准（CTCAE）4.03版（试验1）或5.0版（试验2和试验3）。
5.统计学方法：
PK参数计算和统计分析软件为PhoenixWinNonlin。采用非房室模型，计算PK参数Tmax、Cmax、AUC、t1/2等，其中，Cmax和Tmax直接从血浆浓度测定数据得出，AUC使用线性梯形积分法计算，t1/2由0./λz计算得到。将联合用药及单独用药条件下的AUC、Cmax对数转换后进行方差分析，计算几何平均值比值（geometricmeanratio，GMR）及其90%CI。若在两种药物联用条件下依米他韦、索磷布韦、奥美拉唑或瑞舒伐他汀的主要PK参数（AUC和Cmax）与单用相应药物相应PK参数的GMR的90%CI落在80%～%内，则可以认为两种药物联用和单用一种药物的药代动力学主要参数差异无临床意义，即无药物－药物相互作用。
安全性分析主要采用描述性统计分析，所有AE总结例数和百分比。
结果
1.基线特征：
所有入组受试者均为亚洲人，大部分为汉族，其中试验1、2、3汉族受试者比例分别为89.3%、92.9%、92.9%。试验1中男性16例（57.1%），女性12例（42.9%），试验2、试验3均为男性受试者。其他基线信息见表1。
在试验3中，有1例受试者在口服瑞舒伐他汀钙片后，因个人原因退出试验，故仅纳入此人基线特征、瑞舒伐他汀单药PK及安全性数据。
2.药代动力学参数和血药浓度-时间曲线：
试验1中，依米他韦、索磷布韦及GS-单独和联合给药后的主要PK参数的几何均值如下：Cmax分别为0ng/ml和0ng/ml、ng/ml和0ng/ml、ng/ml和ng/ml，AUC0-tau分别为11h.ng?1.ml?1和12h.ng?1.ml?1、h.ng?1.ml?1和h.ng?1.ml?1、h.ng?1.ml?1和10h.ng?1.ml?1。
试验2中，2A、2B、2C组依米他韦及2A组奥美拉唑单独和联合给药后主要PK参数的几何均值如下：Cmax分别为ng/ml和ng/ml、ng/ml和ng/ml、ng/ml和ng/ml、ng/ml和ng/ml，AUC0-t分别为h.ng?1.ml?1和h.ng?1.ml?1、h.ng?1.ml?1和h.ng?1.ml?1、h.ng?1.ml?1和h.ng?1.ml?1、h.ng?1.ml?1和0h.ng?1.ml?1。
试验3中，单独和联合给药后，依米他韦Cmax和AUC0-24的几何均值分别为ng/ml和ng/ml、h.ng?1.ml?1和h.ng?1.ml?1，瑞舒伐他汀Cmax和AUC0-72的几何均值分别为6.06ng/ml和10.6ng/ml、64.8h.ng?1.ml?1和.0h.ng?1.ml?1。见表2。受试者单次及联合给药后平均血药浓度-时间曲线见图1。
3.药物相互作用评价：
在试验1中，依米他韦、索磷布韦及其代谢产物GS-单药和联合给药后GMR的90%CI，Cmax分别为98.7%（84.2%～.0%）、.0%（.0%～.0%）和74.0%（67.5%～81.2%）；AUC0-tau分别为.0%（91.1%～.0%）、.0%（.0%～.0%）和89.5%（83.8%～95.6%）。与单独给药相比，索磷布韦Cmax和AUC0-tau的GMR分别增加了52.0%和.0%，GS-的Cmax的GMR降低了26.0%。
在试验2中，2A、2B、2C组依米他韦单药和联合给药后GMR的90%CI，Cmax分别为68.9%（44.5%～.7%）、64.0%（43.8%～93.6%）和56.4%（38.9%～81.9%）；AUC0-t分别为68.6%（46.5%～.2%）、68.3%（47.6%～98.0%）和60.5%（41.8%～87.5%）。与单独给药相比，依米他韦Cmax和AUC0-t的GMR分别降低了31.1%和31.4%、36.0%和31.7%、43.6%和39.5%。
在试验3中，单药和联合给药后GMR的90%CI，依米他韦的Cmax和AUC0-24分别为98.1%（87.2%～.3%）和.1%（91.9%～.3%）；瑞舒伐他汀的Cmax和AUC0-72分别为.4%（.6%～.5%）和.0%（.3%～.9%）。与单独给药相比，瑞舒伐他汀Cmax和AUC0-72的GMR分别升高了72.4%和58.0%。见表2。
4.安全性评价：
试验1中，≥5%的不良反应有丙氨酸氨基转移酶升高、中性粒细胞计数升高、白细胞计数升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、尿白细胞阳性、尿路感染、腹泻、鼻塞和贫血。上述不良反应中腹泻仅发生在1A组，贫血仅发生在1B组，其余不良反应两组发生率相近。
试验2中，超过2例受试者发生的不良反应有血肌酐升高、低钾血症和高甘油三酯血症。其中血肌酐升高发生于2A、2B组联合用药阶段，低钾血症和高甘油三酯血症发生于奥美拉唑单药用药阶段。与单药相比，联合给药不良反应发生率及严重程度无显著升高。试验3中，依米他韦单药阶段出现的不良反应有皮疹、中性粒细胞降低、白细胞降低、血肌酐升高、口咽疼痛、I度房室传导阻滞、上呼吸道感染，瑞舒伐他汀单药及联合给药阶段无不良反应发生。见表3。
大多数不良反应为轻度（1级），试验期间未出现3级及以上的不良反应，未发生严重不良事件，无导致退出试验的不良事件发生。观察到的所有不良事件中，仅1例受试者在试验2磷酸依米他韦单药阶段发生1例次3级不良事件，为高甘油三酯血症，在试验第4天开始出现，至试验第10天恢复至基线，因考虑受试者筛选时甘油三酯偏高，判定为与试验药物可能无关。
讨论
磷酸依米他韦与索磷布韦间存在药物相互作用，和同靶点药达拉他韦[4]、雷迪帕韦[5]结果均类似，预期磷酸依米他韦与索磷布韦联合应用不会产生临床效果的降低或不良反应增多，因此两者联用时无需剂量调整。
磷酸依米他韦与奥美拉唑间存在药物相互作用，联合给药对奥美拉唑的PK无影响，但不同程度地降低依米他韦的Cmax和AUC0-t，因此，在依米他韦抗病毒治疗过程中，不建议联用PPI。在两药同时服用、间隔4h及间隔12h给药中，两药同时服用时相对影响程度最低，结果与雷迪帕韦要求至少间隔4h联合服药不同[6]。根据本研究结果，建议磷酸依米他韦胶囊与PPI联合用药时，两者同时空腹服用，且注意PPI的剂量不应超过与奥美拉唑20mg相当的剂量。
磷酸依米他韦与瑞舒伐他汀间存在药物相互作用，联合给药对依米他韦的PK无影响，但提高瑞舒伐他汀的Cmax和AUC0-72。因此，临床上联合使用磷酸依米他韦胶囊与瑞舒伐他汀钙片时需谨慎，必须联合服用瑞舒伐他汀治疗的患者，建议瑞舒伐他汀剂量不要超过10mg/d，同时治疗期间需监测肌肉损伤相关症状及体征。
参考文献
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